Vijf familiale vormen van PHA

07/06/17 om 15:33 - Bijgewerkt op 14/06/17 om 22:36

Patiënten met arteriële hypertensie te wijten aan PHA hebben een extreem hoog risico op cardiovasculaire ziekten, hoger dan het risico van patiënten met essentiële hypertensie. Het is dus uiterst belangrijk om, eens de diagnose van PHA bevestigd, op zoek te gaan naar de precieze oorzaak: sporadisch of familiaal.

Sporadische vormen van PHA

De verhoogde aldosteronspiegel kan in dat geval te wijten zijn aan een aldosteronproducerend bijnieradenoom of aan een bilaterale bijnierhyperplasie. Het goede nieuws is dat indien het een eenzijdig adenoom betreft, laparoscopische adrenalectomie de patiënt kan genezen. Dat is uiteraard niet het geval bij bilaterale bijnierhyperplasie.

Onderzoekers zijn bij sporadische vormen op zoek gegaan naar somatische mutaties, dat zijn mutaties in het adenoomweefsel. In 45% van de sporadische adenomen werd een somatische mutatie gevonden. Een mutatie in het KCNJ5-gen dat codeert voor een kaliumkanaal, namelijk Ki 3.4, is zo'n mutatie. Ze komt in ongeveer 20% van alle bijnieradenomen voor.2 Door de mutatie in het kaliumkanaal laat het natriumkanaal (Na+/K+ATPase) meer natrium in de cel, waardoor depolarisatie optreedt die het calciumkanaal opent, calcium in de cel stijgt wat resulteert in hogere aldosteronproductie.

Figuur 2. Verdeling van de vijf types familiale PHA

Figuur 2. Verdeling van de vijf types familiale PHA

Familiale vormen van PHA

Per definitie spreekt men van een familiale vorm van PHA wanneer bij twee of meer familieleden PHA wordt gediagnosticeerd. Let wel het moet hier wel degelijk om een diagnose van PHA gaan, en niet alleen de vaststelling van een hoge bloeddruk, al is dat bij volwassenen die onder antihypertensieve medicatie staan niet altijd gekend. Men schat dat familiale PHA ongeveer 5% van alle PHA-gevallen uitmaken.2

Bij familiale vormen van PHA wordt de mutatie niet in de bijniertumor maar in de kiembaan gevonden, en is bijgevolg in een bloedstaal opspoorbaar.

Intussen zijn vijf types familiale PHA gekend (zie figuur 2), al dan niet met gekende overeenkomende genetische mutatie. Het onderscheid is evenwel belangrijk omdat het bepalend is voor de behandeling.

TYPE 1 FAMILIALE PHA (FH1)

Soort mutatie

De mutatie bij FH1 betreft CYP11B1/2, een autosomaal dominantie mutatie, waarbij het genotype en het fenotype niet sterk gecorreleerd zijn. De prevalentie bij volwassenen met hoge bloeddruk bedraagt 0,5 tot 1%, maar zou hoger liggen bij kinderen.

Pathofysiologisch mechanisme

FH1 werd voor de eerste maal beschreven in 1966 bij een vader en een zoon met PHA en werd succesvol behandeld met dexamethason, vandaar dat FH1 ook 'glucocorticoïd remediable aldosteronisme' werd genoemd. Deze respons op glucocorticoïden is niet logisch te verklaren vermits de aldosteronproductie niet onder ACTH-regulatie valt. Het antwoord ligt in de mutatie zelf die resulteert in een chimeer gen tussen CYP11B1 en CYP11B2 door een mutatie in het promotorgen van beide enzymen, en CYP11B2 is wel ACTH-gevoelig. Door deze mutatie leidt een hoog ACTH niet alleen tot een hogere corticolspiegel maar ook toch hogere aldosteronspiegels, en bovendien in een dag-nachtritme.

Behandeling

Door feedback suppressie doet dexamethasontoediening de ACTH-spiegel dalen waardoor ook de aldosteronproductie afneemt. Dexamethason geven aan kinderen, zelfs in lage dosis, heeft echter een negatieve impact op de groei. Vandaar dat de Endocriene Society, in tegenstelling tot bij volwassenen, bij kinderen een behandeling met een aldosteronantagonist (spironolacton of eplerenon) aanbeveelt.

TYPE 2 FAMILIALE PHA (FH2)

Soort mutatie

FH2 werd in de literatuur beschreven bij sporadische vormen (adenoom of bilaterale bijnierhyperplasie) zonder mutatie.

Mogelijk zal in de toekomst met genoom sequencing wel duidelijk worden om welke mutatie het hier gaat.

Pathofysiologisch mechanisme

Ongekend.

Behandeling

Chirurgische verwijdering van het adenoom.

Geen respons op dexamethason.

TYPE 3 FAMILIALE PHA (FH3)

Soort mutatie

KCNJ5-mutatie in de kiembaan.

Pathofysiologisch mechanisme

Deze vorm werd voor de eerste maal beschreven in 2011 bij een vader en zijn twee dochters met PHA dat niet reageerde op dexamethasontoediening. Deze zeer zeldzame ziekte werd intussen beschreven in acht families (18 patiënten), van wie twee diagnoses in Nederland.

Het mechanisme is hetzelfde als beschreven in de sporadische vorm met KCNJ5-mutatie van het kaliumkanaal.

Het kan leiden tot hoge bloeddruk bij kinderen met bilaterale bijnierhyperplasie, of zelfs bijnieradenoom, alleen zal chirurgische exerese van het adenoom hier niet de aangewezen behandeling zijn. Het fenotype is afhankelijk van de ernst van het kaliumkanaaldefect.

Behandeling

De behandeling met een aldosteronantagonist kan de bloeddruk en de kaliëmie normaliseren.

TYPE 4 en 5 FAMILIALE PHA (FH4 en FH5)

Soort mutatie

Mutatie van CACNA1D in type FH4 en van CACNA1H in type FH5.

Pathofysiologisch mechanisme

Dit betreft mutaties in het calciumkanaal zelf waardoor een hogere influx van calciumionen ontstaat die verantwoordelijk is voor de hogere aldosteronsynthese.

Calciumkanaaldefecten zijn zo zeldzaam dat onderzoekers vermoeden dat ze lethaal zijn. Daarom zouden ze zo goed als onvindbaar zijn. In de literatuur zijn slechts drie casussen beschreven.3

Behandeling

Theoretisch moet een calciumkanaalblokker de bloeddruk doen dalen.

Zeldzame ziekten

Hoewel iedereen ervan overtuigd is dat familiale PHA zeer zeldzame ziekten zijn, vermoedt men toch dat ze frequenter voorkomen dan nu ingeschat. Dat komt voornamelijk omdat niet alle patiënten worden opgespoord.

De vraag is dan wat de toekomst brengen zal. Want deze patiënten zullen kinderen krijgen en vermits een kiembaanmutatie overerfbaar is, zullen we meer kinderen zien met de diagnose familiale PHA bij wie (nog) geen symptomen van hyperaldosteronisme optreden. We weten intussen wel dat - bijv. in geval van de KCNJ5-mutatie - cardiovasculaire problemen kunnen optreden vooraleer de hoge bloeddruk zich manifesteert. Dat is enerzijds zo omdat deze patiënten een hoger cardiovasculair risico hebben, maar anderzijds mede door bloeddrukonafhankelijke factoren.

Hoe deze kinderen moeten worden opgevolgd, blijft evenwel de vraag. Richtlijnen voor dergelijke zeldzame gevallen zijn er (momenteel) niet.

Te onthouden

  • Denk aan PHA als een endocrinologische oorzaak van hypertensie.
  • De diagnose is moeilijk: herhaaldelijke metingen van aldosteron onder optimale omstandigheden zijn vereist.
  • Bij kinderen moet een familiale vorm van PHA altijd worden uitgesloten.
  • Het type mutatie bepalen is belangrijk voor de behandeling.
  • De eerstelijnsbehandeling van familiale PHA is medicamenteus.

Referenties:

  1. Funder JW et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(5): 1889-1916.
  2. Zennaro MC et al. An update on novel mechanisms of primary aldosteronism. J Endocrinol 2015; 224: R63-R77.
  3. Korah HE et al. An update on familial hyperaldosteronism. Horm Metab Res 2015; 47:941-6.