...

Dr. Elizabeth Plimack (Philadelphia, VS) heeft een update gepresenteerd van de patiënten met een urotheliale kanker in de KEYNOTE-012-studie, een fase Ib-studie met meerdere groepen. De studie heeft pembrolizumab geëvalueerd bij vier groepen patiënten met een of andere gevorderde kanker met overexpressie van PD-L1: drievoudig negatieve borstkanker, hoofd- en halskanker, maagkanker en urotheliale kanker.Urotheliale kanker De groep van patiënten met een urotheliale kanker omvatte patiënten met een recidief van of een gemetastaseerde nierbekken-, ureter-, blaas- of urethrakanker. De patiënten werden behandeld met pembrolizumab 10 mg/kg i.v. om de twee weken tot bereiken van een complete remissie, optreden van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Een centraal laboratorium heeft in het begin van de studie de expressie van PD-L1 in tumormonsters bepaald. Alleen patiënten met een tumor met overexpressie van PD-L1 (minstens 1% van de cellen) werden in de studie opgenomen. De respons werd om de 8 weken geëvalueerd volgens de RECIST 1.1-criteria.Een zwaar zieke populatie In het totaal ging het om 33 patiënten met een zeer zware aandoening. De gemiddelde leeftijd was 70 jaar. 33% had al minstens drie behandelingen gekregen en 66% vertoonde bot- of viscerale metastasen. De follow-up bedroeg gemiddeld 15 maanden.Zeer positieve eindresultaten Bij de 29 patiënten die in het begin van de ziekte een meetbare ziekte vertoonden, bedroeg het percentage objectieve respons 27,6%: 3 patiënten (10,3%) met een complete remissie en 5 patiënten (17,2%) met een partiële remissie. Het percentage ziektecontrole bedroeg 37,9%. "Bij 64% van de patiënten is de tumor kleiner geworden", onderstreepte Elizabeth Plimack. "De mediane tijd tot verkrijgen van een respons bedroeg 9 weken. Op het ogenblik van de analyse van de gegevens was de mediane duur van de respons nog niet bereikt (spreiding 8 tot meer dan 64 weken) en werden 3 patiënten nog altijd behandeld."   Figuur 1Wijziging van het volume van de letsels De mediane PFS was 2 maanden en de progressievrije overleving na één jaar bedroeg 19,1%. De mediane totale overleving was 12,7 maanden en de 1 jaarsoverleving 52,9%. Figuur 1 en 2Progressievrije overleving en totale overlevingAanvaardbaar veiligheidsprofiel Bij een meerderheid van de patiënten (85%) was het veiligheidsprofiel van pembrolizumab zeer goed. Vijf patiënten (15%) hebben ernstige bijwerkingen (graad 3/4) ontwikkeld. Slechts één patiënt heeft de behandeling moeten staken wegens een graad 3-myositis en -rabdomyolyse. Andere ernstige immunologische bijwerkingen die in deze studie werden genoteerd, waren colitis en huiduitslag. Het veiligheidsprofiel in een dergelijke populatie van patiënten mag zeker als aanvaardbaar worden beschouwd.PD-L1, voorspellende marker? Impact van de methode De expressie van PD-L1 werd bepaald met een immunohistochemische marker. Een interessant punt is dat de PD-L1-expressie in deze studie op twee verschillende manieren werd geëvalueerd: op tumorcellen die PD-L1 tot expressie brachten, en op tumorcellen én met de tumor samenhangende ontstekingscellen die dat ligand tot expressie brachten. Als enkel rekening werd gehouden met de expressie van PD-L1 op het oppervlak van de tumorcellen, bedroeg het percentage objectieve respons bij de patiënten met een PD-L1-negatieve tumor 9% (4 patiënten). Met de tweede methode vertoonde geen enkele patiënt met een PD-L1-negatieve tumor een respons. Het percentage objectieve respons bij patiënten met tumorcellen met overexpressie van PD-L1 volgens die methode was 33%. Als ook rekening werd gehouden met de tweede methode, bedroeg het responspercentage 29%. "Die resultaten wijzen erop dat een dubbele analyse wenselijk is om het risico op fout-negatieve uitkomsten te verkleinen", zei dr. Plimack. "De studie is echter te klein om er definitieve conclusies uit te trekken."Genetische handtekening Vier genetische handtekeningen blijken de respons van een melanoom op een PD-1-antagonist te voorspellen. Die handtekeningen werden ook geanalyseerd in deze studie. Een toename van de genetische handtekening van 13 genen die te maken hebben met T-receptorsignalisatie ('T receptor Signaling' related gene signature, volgens het NanoStringplatform), correleert met betere klinische resultaten (betere progressievrije overleving).Dr. Elizabeth Plimack: "Die resultaten zien er bijzonder goed uit, rekening houdende met de onderzochte populatie. Een mediane overleving van 12,7 maanden is een flinke verbetering in vergelijking met de vroegere resultaten bij deze patiënten. Het onderzoek loopt verder met de KEYNOTE-045-studie, een gerandomiseerde fase III-studie die pembrolizumab vergelijkt met chemotherapie, en de KEYNOTE-052-studie, waarin patiënten die geen chemotherapie met cisplatine mogen krijgen, een eerstelijnstherapie met pembrolizumab krijgen."